过渡金属催化醇的氧化在氮杂环化合物合成中的应用进展

0 引言

在目前所有已知的有机化合物中，杂环化合物占的比例为60%左右.而氮杂环化合物作为最重要的一类杂环化合物，其广泛地出现在天然产物、大分子、维生素以及生物活性分子中，具有突出的化学和生物活性[1-2].值得一提的是，由于氮杂环化合物比其他类型的杂环化合物具有更好的水溶性，其作为口服药物更易于被人体吸收，往往体现更好的治疗效果[3].因此，纵观整个有机合成化学史，氮杂环化合物的合成一直是研究者们所关注的热点.

醇的氧化是有机化学以及工业催化中最基本、最重要的反应之一[4].通过化学家们持续不断的努力，许多的醇的氧化方法已经被发现并报道.比如，金属铬试剂可有效地将醇氧化为相应的羰基化合物，常见的反应有Jones氧化、PCC氧化以及后来的PDC氧化，然而该方法会产生大量铬金属废物，且当底物为伯醇的时候产物的选择性难以控制；Dess-Martin氧化具有较高的化学选择性，可以选择性地将伯醇和仲醇氧化为醛，但是该反应中氧化剂的制备工艺稍显复杂，且具有爆炸的可能性；Swern氧化也是一种非常有效的氧化醇制备羰基化合物的合成方法，但是该策略中使用的溶剂需要严格的无水操作，而且会产生有毒、带刺激性臭味的副产物二甲硫醚.这些传统的醇的氧化方法直接使用当量的金属或者有机氧化试剂，具有较低的原子经济性，因此发展更为经济、高效的醇的催化氧化方法势在必行.

近年来，过渡金属催化醇的氧化反应已经取得了巨大的发展.通过过渡金属的催化作用，这些反应可用环境友好、便宜易得的分子氧[5-7]作氧化剂.

另外一类就是在反应过程中不需要加入额外的氧化剂，在过渡金属的催化下及羰基化合物、烯烃、硝基化合物等氢供体的协助下，醇直接通过脱氢氧化失去分子氢就可获得相应的羰基化合物，人们称之为氢转移反应[8-9].这些方法一般具有较高的原子经济性，符合绿色化学的发展要求.由于醇氧化后生成的羰基化合物可以与胺形成亚胺中间体，因此，通过醇的氧化一锅煮合成氮杂环化合物的方法已经陆续被报道.该策略主要利用过渡金属催化醇的氧化，可以得到亚胺中间体，然后再通过过渡金属催化进一步的环化、氧化等过程，即可合成相应的氮杂环化合物.本文从不同类型的氮杂环化合物产物出发，综述近年来醇的氧化反应在氮杂环化合物合成中的应用.其中将重点介绍过渡金属催化醇的需氧和脱氢氧化在氮杂环化合物中的合成应用(见图1).

图1 过渡金属催化醇的氧化在氮杂环化合物合成中应用
Fig. 1 Transition metal-catalyzed alcohol oxidation for the synthesis of N-heterocyclic compounds

1 苯并恶唑/苯并咪唑/苯并噻唑的合成

1.1 分子氧作氧化剂的醇的氧化

过渡金属催化醇的氧化在合成苯并恶唑苯并咪唑/苯并噻唑化合物中的应用已经被广泛报道.而氧气作为最为清洁的氧化剂，在这一研究中也取得了长足的发展.2010年，RUIZ研究小组报道了二氧化铈负载的金纳米催化剂可以有效地将醇和邻苯二胺转化为苯并咪唑化合物，产率高达91% (见图2)[10].

图2 金催化苯并咪唑的合成
Fig. 2 Gold-catalyzed synthesis of benzimidazoles

在该反应中所使用的氧化剂为氧气，二氧化铈负载的金纳米催化剂可以被回收并循环使用，但是要在五个大气压的氧气氛围下反应才能很好地进行，且底物为脂肪醇时其产率很低.2013年，YU等人成功报道了铜盐和TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物)协同催化醇的需氧氧化在苯并咪唑化合物合成中的应用(见图3)[11].

图3 铜催化苯并咪唑、苯并噻唑以及苯并恶唑的合成
Fig. 3 Copper-catalyzed synthesis of benzimidazoles, benzothiazoles and benzoxazoles

该反应在空气的氛围中，室温下搅拌即可得到相应的目标化合物.条件温和，且不需要有机溶剂，具有高的原子经济性；当底物为邻氨基苯硫酚和邻氨基苯酚的时候，反应也可以很好地进行，以高达93%的产率提供所需要的苯并噻唑、苯并恶唑类产物.但是该反应的劣势在于脂肪醇底物完全得不到相应的产物，这就影响了其进一步的合成应用.随后，铁盐与TEMPO共催化芳香醇的氧化在合成苯并恶唑以及苯并噻唑化合物中的相似应用也被YU等人所报道(见图4)[12].

图4 铁催化苯并咪唑、苯并噻唑以及苯并恶唑的合成
Fig. 4 Iron-catalyzed synthesis of benzimidazoles, benzothiazoles and benzoxazoles

但是该方法反应温度为110 ℃，这也说明铁的催化活性不如铜，因此作者在反应中将铁的摩尔量提高到了10%，反应时间延长到了24 h.2013年，铜配合物催化醇的需氧氧化在合成苯并咪唑化合物中的应用也相继被开发了，该方法需要在强碱氢氧化铯的条件下，以氧气为反应的氛围，可得到中等左右的收率[13].随后FENG等人对该方法进行了改进，当加入催化量的TEMPO后，铜配合物的催化效率明显提高了，反应可在空气中的氛围中进行，得到高达86%的苯并恶唑化合物[14].基于这些实验结果，WANG等人又报道了TEMPO与聚乙二醇配位稳定的二价铜催化的苯甲醇与邻苯二胺的氧化缩合反应[15].相对以前的研究，该方法中的反应温度可以降低到75 ℃，碱的用量可以降低到0.5当量，更为重要的是，所使用的二价铜配合物可以被有效地循环6次，产物的产率依然可以很好地保持在90%以上，优势非常明显.最近，RAMACHANDRAN研究小组发现吡啶类配体稳定的钌配合物也可以有效地催化芳香醇的氧化，随后与邻苯二胺进行缩合、环化、氧化，可得到苯并咪唑化合物[16].

1.2 其他类型氧化剂的醇的氧化

在过渡金属催化醇的氧化合成氮杂环化合物的研究中，除了分子氧之外，叔丁基过氧化氢以及过硫酸钾也是常用的氧化剂.2014年，WANG等人发现当用过硫酸钾为氧化剂时，氯化铁可以将苯并噻唑和苯甲醇成功地转化为2-苯基苯并噻唑[17].该反应中底物苯并噻唑在过硫酸钾的氧化下，可以开环生成邻氨基苯硫酚；苯甲醇在铁的催化作用下可以生成苯甲醛，生成的苯甲醛与邻氨基苯硫酚通过缩合氧化即可得到最终的目标产物.有意思的是，该反应中的溶剂必须为水和二甲亚砜，单独以水或者二甲亚砜为溶剂，反应都是不能发生的.最近，印度MAHESH研究小组报道了在叔丁基过氧化氢存在下，醋酸铜可催化苯甲醇、苯胺以及叠氮化钠转化为苯并咪唑目标化合物(见图5)[18].该方法主要采取铜催化的单电子转移反应机理.

图5 以TBHP作氧化剂的苯并咪唑的合成
Fig. 5 Synthesis of benzimidazoles using TBHP as the oxidant

1.3 脱氢氧化

随着研究的不断深入，化学家们发现在过渡金属催化作用下醇可以通过直接脱去分子氢而得到相应的羰基化合物.该类型反应不需要加入额外的氧化剂，是一种非常经济而有效地醇的氧化方法.但为了促进反应的进行，有时需要加入相应的氢受体.2010和2011年，GNANAPRAKASAM[19]和ESTERUELAS[20]研究小组先后发现钌和锇配合物可以催化醇的脱氢氧化，再与胺缩合，从而可选择性地构建亚胺化合物.2012年，我们发现钯纳米粒子在50 ℃以水为溶剂的反应条件下，即可温和地实现醇的脱氢氧化而高选择性地合成亚胺化合物，且催化剂可以至少被循环使用五次，这对于贵金属催化来说，极大地提升了该反应的应用前景[21].基于这些前期研究基础，目前过渡金属催化醇的脱氢氧化开始被广泛地应用到氮杂环化合物的合成中.而我们的工作尤其使得零价的金属纳米粒子也开始广泛地被应用于氮杂环化合物的合成中.SHIRAISH 研究小组利用二氧化钛的光电性质，将纳米钯负载其表面上，再在光辐射的条件下，可以有效地合成苯并咪唑化合物[22].2012年，KUO等人将氮杂卡宾稳定的金属铱化合物应用到了2-苯基苯并咪唑化合物的合成，该方法不用加入氧化剂，在氢氧化铯的协助下，直接通过释放出氢气，即可得到中等左右收率的目标化合物[23].2013年，BALA小组以二价酞菁铁为催化剂，在碱性以及氮气氛围的条件下，将芳香醇与2-氨基苯酚、2-氨基苯胺以及2-氨基苯硫酚在甲苯中加热回流可以高产率地得到苯并恶唑、苯并咪唑以及苯并咪唑化合物[24].随后，RAMACHANDRAN[25]、SUN[26]、KHALA-NEZHAD[27]、HILLE[28]等研究小组分别发展了类似的醇的脱氢氧化方法用于此类氮杂环化合物的合成.2015年，XU等人将醇的脱氢氧化与Suzuki偶联结合在一起，一锅煮合成了多芳基取代的苯并咪唑衍生物[29].

后来研究者发现当反应中生成的氢气不能及时排出，对反应是不利的.因此，对于某些反应效率较低的反应，通常在反应中加入氢受体有利于反应的进行.当反应催化剂为铂[30]、铁[31]、钌[32]、铱[33]等金属时，加入一些烯烃类化合物可以极大地促进反应的进行.但是由于加入了额外的氢供体，使得反应原子经济性降低.为了解决这些问题，2012年WU等人设计了以1,1'-双二苯基膦二茂铁为催化剂，硝基化合物为氢受体，硝基在反应体系中被原位还原成氨基，生成的氨基化合物再与醇氧化得到的醛发生进一步的缩合、环化以及氧化等过程，可以直接串联得到目标氮杂环化合物[34].该反应的优势在于不需要额外的氢供体，使得反应底物可以又原来的氨基化合物拓展到硝基化合物，使得硝基的还原和醇的氧化相互促进，原位同步进行.但该反应需要高的反应温度以及有毒的有机溶剂.受这一成果的鼓舞，我们设计并合成了一系列负载型的非均相金属纳米催化剂，以苯甲醇和邻硝基苯酚为模型反应，通过对条件的优化，发现二氧化钛负载的金纳米粒子具有优越的催化性能(见图6)[35].

图6 金纳米粒子催化苯并咪唑和苯并恶唑的合成
Fig. 6 Gold nanoparticles-catalyzed synthesis of benzimidazoles and benzoxazoles

该反应对于脂肪醇与芳香醇都具有很好的催化效果，而且在水中也可以很好地进行，值得指出的是当金催化剂被循环使用7次的时候，该催化剂仍然具有很高的催化性能.2015年，NGUYEN等人发展了一种硫-铁催化体系，该体系也可以很好地将芳香醇与邻硝基苯胺转化为苯并咪唑目标物.当1,2-二醇为底物时，则可以生成相应的喹喔啉化合物(见图7)[36].

图7 铁-硫体系催化苯并咪唑的合成
Fig. 7 Iron-sulfur-catalyzed synthesis of benzimidazoles

2 喹啉的合成

2.1 以2-氨基苄醇为底物

一般而言，2-氨基苯甲醇在过渡金属催化作用下，可以发生脱氢氧化反应生成相应的2-氨基苯甲醛，脱去的氢可以原位地将羰基化合物还原成醇，而2-氨基苯甲醛又可以与羰基化合物经历两次缩合过程脱去两分子水即可得到最终的喹啉化合物(见图8).由图7可知，如果要使反应充分进行，羰基化合物与2-氨基苯甲醇的比例至少应该为2∶1.因为在该反应中羰基化合物不仅作为反应底物参与喹啉的构建，也作氢受体接受2-氨基苯甲醇生成的氢.因此，对于喹啉化合物的合成无须使用其他外加氧化剂，基本都是采用如图7描述的醇的脱氢氧化历程.

图8 以2-氨基苄醇为底物合成喹啉的反应机理
Fig. 8 Reaction mechanism for the synthesis of quinolines starting from 2-amino benzyl alcohols

2003年，韩国CHO等人利用上述反应机理，以2-氨基苯甲醇和1-苯基乙醇为反应底物，通过对反应的优化，发现当加入过量的氢氧化钾时，二价的钌可以有效地催化该反应，可获得中等收率的喹啉化合物[37].紧接着，该研究小组又将底物换成了2-氨基苯甲醇和苯乙酮，发现反应同样可以很好地进行[38].西班牙MARTNEZ研究小组于2005也报道了钌催化2-氨基苯甲醇和苯乙酮合成喹啉化合物反应，该结果与MARTNEZ等人的研究极为相似[39].2006年MARTNEZ研究小组发现，当在反应中加入2.5当量的苯乙酮时，改变钌催化剂的配体，脂肪醇的底物也可以很好地与2-氨基苯甲醇反应[40].作者将这一结果应用到了一些多环化合物的合成中.随后CHO[41]、MIERDE[42]、ZHU[43]、RUCH[44]等研究小组用类似的方法也合成喹啉目标化合物.2013年，PHAN等人发现非均相负载型的铜催化剂也可以催化2-氨基苯甲醇和取代苯乙酮的反应，但是该催化剂仅对给电子取代的底物有较好的催化活性，当底物含有吸电子基团时候，反应很难发生，该方法局限性比较大[45].随后，ELANGOVAN等人于2015年报道了铁配合物催化的此类反应，在该研究中作者发现配体对反应性能有着举足轻重的作用[46].

2.2 以2-硝基苄醇为底物

过渡金属催化的醇的脱氢氧化生成的金属氢化物可以有效地将羰基化合物还原，后来一些研究人员在反应过程直接将2-氨基苄醇换为2-硝基苄醇，发现反应可以很好地进行(见图9)[47].在该反应中，醇的氧化和硝基还原是相互促进的，硝基还原后得到氨基再进行后续的缩合、环化以及氧化历程，即可得到最终的目标产物.该方法通过对配体的调控使得脂肪醇也是非常有效的反应底物.因此，该反应可以将原来纯粹的氢受体变为反应物参与到目标产物的构建中，拓展了底物的适应性.当然，也有以2-硝基羰基化合物为反应的，其机理与2-硝基苄醇类似，但少了一步醇的氧化过程，所以反应活性略有增高[48].

图9 以2-硝基苄醇为底物喹啉的合成
Fig. 9 Synthesis ofquinolines starting from 2-nitro benzyl alcohols

3 喹唑酮的合成

3.1 以2-氨基苯甲酰胺为底物

2012年，WATSON等人发现在溶剂甲苯中钌可以将醇和2-氨基苯甲酰胺转化二氢喹唑酮，底物可以为脂肪醇，也可以为芳香醇(见图10)[49].有意思的是，当作者在反应中加入足量的巴豆腈作为氢受体时，二氢喹唑酮可以通过脱氢氧化高选择性地转变为喹唑酮.这说明了碳氮单键的脱氢氧化与碳碳双键的氢化是相互促进的.同年，日本HIKAWA 研究小组报道了醋酸钯催化的此类反应，水分子在该反应中对钯的循环起着非常重要的作用[50].通过控制实验和相关的参考文献，作者认为该反应机理经历一个七元钯环过渡态.随后，作者通过类似的反应条件，发展了2-氨基苯磺酰胺和醇之间的反应，也能得到较高收率的相应目标氮杂环化合物[51].2014年，ZHAO等人发现以氯化铁为催化剂，叔丁基过氧化氢为氧化剂，芳香一级醇和2-氨基苯甲酰胺可以有效地生成2-芳基喹唑酮化合物[52].2016年，NGUYEN等人合成了铁基于的金属有机框架材料，以叔丁基过氧化氢为氧化剂，将此材料应用于了喹唑酮化合物的合成中[53].在此期间，铂[54]、铱[55]、二氧化锰[56]催化的此类反应也相继被报道.

图10 以2-氨基苯甲酰胺为底物喹唑酮的合成
Fig. 10 Synthesis of quinazolinones starting from 2-amino benzamides

3.2 以2-硝基苯甲酰胺/2-硝基苯甲腈为底物

在大量以2-氨基苯甲酰胺为底物的反应被成功报道之后，2013年，湘潭大学WANG等人发现直接以2-硝基苯甲酰胺作为反应底物，在1,1′-双二苯基膦二茂铁催化下，通过硝基和醇之间的氢转移反应，可以实现目标喹唑酮的制备[57].该方法扩展了底物的范围，而且催化剂为廉价易得的铁化合物.但是该反应底物只限于芳香醇，而且反应温度在160 ℃以上，而且需要使用有毒的氯化苯做溶剂，这些因素极大地限制了此方法进一步的合成应用.基于这些实验结果，我们设想了以2-硝基苯甲腈作为反应的底物，在醇的存在条件下，利用过渡金属催化醇的脱氢氧化生成的金属氢化物将硝基原位还原，然后氰基通过水合作用生成酰胺基团，继而发生与上述类似的缩合、环化、氧化过程，最终得到目标产物[58].我们带着这些问题优化了反应条件，发现以水为反应的溶剂，二氧化钛负载的纳米金催化剂具有优越的催化性能.值得一提的是，该反应的催化剂可以被循环使用8次，底物的转化率和产物的产率依然保持在80%以上.最后通过各种控制实验也证实了猜想的反应机理是正确的.

4 其他类型杂环化合物的合成

4.1 喹唑啉

2012年，JU等人[59]发现氯化亚铜可以催化2-溴苯甲醇、苯甲醇以及氨水转化为2-苯基喹唑啉，该方法将铜催化的氨基化以及醇的氧化结合在一起，但是产率只有16%.2013年，CHEN等人[60]改进了该实验，以2-氨基苯甲醇、苯甲醛以及氨水为原料，在氧气的氛围下氯化亚铜可将原料以高达93%的产率转化为喹唑啉.WANG等人[61]报道了钯催化的邻硝基苯乙酮和苄醇的反应，以尿素作为氮源，也可以获得中等收率的2-苯基喹唑啉目标物.同年，华南理工大学张珉课题组报道了钌催化由2-氨基苯甲醇和苯甲腈合成喹唑啉的反应，此反应中的醇羟基可以直接通过脱氢氧化变为醛基，不需要添加任何的氢受体[62].最近，我们发现在碱性氮源的条件下，金纳米催化剂可以有效地催化邻硝基苯乙酮和醇转化为2-取代的喹唑啉化合物(图11)[63].该反应在水和甲苯的混合溶剂中有着最高的催化活性，可能由于水可以促进金纳米催化剂的分散，而甲苯则可以溶解有机原料，在加热反应过程中甲苯和水共沸，促进两相之间的接触而使得反应活性提高.

图11 喹唑啉的合成
Fig. 11 Synthesis of quinazolines

4.2 吲哚

2012年，PORCHEDDU等人[64]发现在烯烃存在的条件下，钌可以催化醇的脱氢氧化，再与苯肼发生缩合，继而在路易斯酸催化作用下可以发生σ[3,3]重排，得到最终的吲哚产物(图12).

图12 吲哚的合成
Fig. 12 Synthesis of indols

4.3 吡唑

SCHMITT等人于2015年将1,3-二醇的脱氢氧化应用到了重要的氮杂环化合物吡唑的合成中[65].该反应以苯肼和1,3-二醇为底物，在钌的催化作用下，醇羟基被氧化成醛基继而与苯肼发生缩合，形成亚胺中间体，再通过第二次醇的脱氢氧化、缩合、环化即可得到目标化合物(图13).

图13 吡唑的合成
Fig. 13 Synthesis of pyrazols

4.4 环酰胺

ZHANG研究小组于2010年报道了钌催化的1,4-二醇与胺合成环酰亚胺的反应[66].该反应中脂肪醇、芳香醇、芳香胺及脂肪胺都可以作起始原料，底物具有广泛的普适性，因此可以合成一系列目标环酰亚胺化合物.随后，作者又将底物胺换成了苯甲腈，发应也能顺利地进行[67](图14).

图14 环酰亚胺的合成
Fig. 14 Synthesis of cyclic imides

基于这些研究事实，作者后来也发表了环酰亚胺合成方法的综述报道[68].日本OULE研究小组于2012年报道了基于聚合物镶嵌活性炭负载的金纳米粒子催化的氨基醇的需氧氧化缩合反应，可以有效地构建五元、六元、七元、八元和十一元环内酰胺，但是八元和十一元环内酰胺产率相对较低[69].

5 结语

过渡金属可以有效地催化醇的氧化构建氮杂环化合物的反应.近年来，研究者们通过合成不同的底物和配体、尝试各种不同的金属催化剂以及改变反应的条件，不断地改进和提高了反应底物的普适性以及产物的收率.尤其是廉价的铁、铜等金属盐以及可循环的非均相金属纳米催化剂在此类醇的需氧和脱氢氧化反应中的应用，更突出地体现了绿色化学的概念.然而，过渡金属对脂肪醇的氧化在合成氮杂环化合物中的应用仍需要更多的探索.此外，该类反应在相关的医药、材料以及有机化工等领域中的实际应用也有待进一步研究和开发.