响应面优化环己烯氢甲酰化反应的研究

1 前 言

环己基甲醛在医药、农药及其他有机合成中有着重要的作用，在以环己烯为原料合成环己基甲醛的反应中， VIII 族优先被考虑作为这类反应的催化剂，有研究[1]表明不同金属对反应催化活性差异较为明显。目前生产与研究的对象主要是Rh 与Co，其他也有不同程度上的涉猎[2-6]。

铑与钴对氢甲酰化反应的催化性能明显优于其他副族元素[1]，其自身也存在着不同的特点。Co 为非贵金属材料，价格较为低廉，但应用中需较高的压力与温度，要求较高[7-10]。Rh 催化活性优势明显，如相对活性高、条件较为温和、选择性高等，尤其是对于低碳烯烃氢甲酰化作用显著，以 Rh 基为基础，研究空间较大[11-13]。随着绿色化学的概念提出，对催化剂分离以及循环利用更为人们所关注，水/有机两相催化体系的提出虽有助于改善此类问题，但是该体系中底物受水溶性的影响[14]，应用受限。采用既能适于反应进行，又利于反应结束后分离的体系尤为重要。

本研究以PEG-正庚烷体系为基础，五价磷酸酯作配体，同时比较了几种双金属络合物对环己烯氢甲酰化反应催化活性，在单因素分析基础上，用响应曲面进行拟合优化，分析了各因素间交互作用的影响并探究了最佳工艺条件。

2 实验部分

2.1 试剂与仪器

环己烯、正癸烷，分析纯，上海晶纯生化科技股份有限公司；正庚烷，分析纯，天津市风船化学试剂科技有限公司；甲苯，分析纯，洛阳昊华化学试剂有限公司；PEG-4000，化学纯，天津市科密欧化学试剂有限公司；RhCl3·3H2O，纯度 98%，郑州阿尔法化工有限公司；Pd(NO3)2·2H2O，化学纯，国药基团化学试剂有限公司；RuCl3·3H2O，分析纯，上海久岭化工有限公司；CoCl2·6H2O，分析纯，天津市化学试剂三厂；三氯化膦，分析纯，国药集团化学试剂有限公司；聚乙二醇单甲醚(平均分子量350)，郑州阿尔法化工有限公司；三乙胺，分析纯，天津市风船化学试剂科技有限公司；合成气(CO/H2=1)，河南源正科技发展有限公司。

天美GC7900 型气相色谱仪，上海天美科学仪器有限公司；核磁共振(NMR)：600 兆核磁共振波谱仪，规格型号：AV Ⅲ H D 600。

2.2 分析条件

采用天美GC7900 型气相色谱仪进行GC 分析，毛细柱为SE-54(0.53 mm×δ1 μm×L30 m)，进样口温度为260 ℃，氢火焰离子化检测器温度为260 ℃，程序升温：60～200 ℃，升温速率10 ℃⋅min-1。采用内标法(内标物正癸烷)求值。

2.3 催化剂配体的制备

配体的制备[15]：在氮气保护下，-1 ℃的低温水浴中，依次向三口烧瓶中加入一定量的甲苯、三乙胺和聚乙二醇单甲醚，并向恒压滴液漏斗中加入1 mL 三氯化磷和30 mL 甲苯。调整恒压滴液漏斗，使漏斗内的液体在1 h 左右滴尽。移除冰水浴，在室温中继续搅拌10 h，停止搅拌并关闭氮气，在氮气保护下抽滤得澄清无色滤液。在55 ℃下进行减压蒸馏除去溶剂得三价的亚磷酸酯。室温下氧化48 h 得五价磷酸酯型配体TMPGPA。

2.4 环己烯氢甲酰化反应

在容积100 mL 高压釜中，加入一定量的PEG-4000、TMPGPA、水合金属氯化物、正癸烷(内标)、正庚烷、甲苯和环己烯。用N2 置换出装置中的空气，置换3 次后，再充入一定压力的合成气。设定反应温度，升温至预设温度，在适当搅拌速率下反应一定时间(反应如图1)。反应完成后待釜温冷却至室温时，泄压开釜。用倾析法取出上层清液，并立即对其进行气相色谱分析。

图1 环己烯氢甲酰化反应
Fig.1 Hydroformylation of cyclohexene

3 结果与讨论

3.1 单因素实验结果与讨论

3.1.1 TMPGPA 的表征

对比两者的13C-NMR 谱图(见图2)：TMPGPA 谱图(见图3)，在化学位移δ 为63.7 和69.1 左右出现了两个双峰，这是因为TMPGPA 中与P 相近的两类碳原子与磷原子发生偶合而由单峰裂分成双峰。与端位甲氧基相连的碳原子，因为受到端位甲基的超共轭效应致使核外电子云的屏蔽效应降低，因而化学位移在70.9 左右。而端位甲基碳的化学位移则在58 处。TMPGPA 中间的聚乙醚链上的几类碳原子的特征吸收峰则是化学位移在69.5 处的多重峰。

图2 聚乙二醇单甲醚13C-NMR 谱图
Fig.2 13C-NMR spectrum of methoxypolyethylene glycols

图3 TMPGPA 的 13C-NMR 谱图
Fig.3 13C-NMR spectrum of TMPGPA

对比两者的 1H-NMR 谱图(见图 4)：化学位移在 3.3 处的峰是端位甲基上氢原子的特征吸收峰。TMPGPA 的谱图(见图5)中，在化学位移4.1 处有一组多重峰，且它的峰面积与端位甲基上氢原子的峰面积的比值约为2:3，这表明该多重峰是与磷原子相邻的亚甲基的氢原子的特征吸收峰。该类氢原子自身就可能存在不同的翻转构型，而且同时受到邻位氢原子和磷原子的共同偶合作用，这 2 种原因共同导致了多重峰的出现。

图4 聚乙二醇单甲醚的1H-NMR 谱图
Fig.4 1H-NMR spectrum of methoxypolyethylene glycols

图5 TMPGPA 的 1H-NMR 谱图
Fig.5 1H-NMR spectrum of TMPGPA

通过TMPGPA 的31P-NMR 谱图(见图6)可知，磷原子的化学位移为 9.24。其与文献[16]中得到的磷原子的化学位移10.316 相近。

3.1.2 不同金属催化剂的影响

在温控PEG 两相体系中，催化剂质量m(C)=4 mg，TMPGPA 作配体，θ = 120 ℃，t = 4 h，p = 3.5 MPa(摩尔比n(CO):n(H)2=1:1)的条件下，考察了铑、钌、钯、钴4种金属络合物对环己烯氢甲酰化反应的催化活性，实验结果表明：此种反应条件下，单金属铑对环己烯氢甲酰化反应的催化活性较高，但钌和钯对该反应基本没有催化作用，钴对其作用甚微；双金属混掺后，钌、钯、钴3 类活性都有不同程度的提高，分别来看，铑钌、铑钯相差不大，但都明显优于铑钴，从经济上看，钌优于钯，故选取铑钌为后续研究对象，具体数据见表1。

图6 TMPGPA 的 31P-NMR 谱图
Fig.6 31P-NMR spectrum of TMPGPA

3.1.3 铑钌金属催化剂的影响

不同铑钌双金属配比对环己烯氢甲酰化反应的影响结果见图7。单一水合氯化铑的催化效果虽然较好，但少量钌的加入对反应更具有促进作用。通过实验得出最佳铑钌质量比为m(RhCl3·3H2O):m(RuCl3·3H2O) =18.5:1。

3.1.4 合成气压力的影响

合成气(n(CO):n(H)2=1:1)压力对催化环己烯氢甲酰化反应的影响结果见图 8。 实验结果表明：反应的转化率和收率与合成气压力成正相关，随着压力增加，转化率和收率也增加。在p = 5 MPa 时，转化率和收率都超过98%，高于5 MPa 后，变化趋势趋于平缓。

表1 金属络合物对环己烯氢甲酰化反应的影响
Table 1 Effects of metal complexes on hydroformylation
of cyclohexene

Reaction condition:
θ = 120 ℃, p = 5 MPa, t = 4 h, toluene 11 g, n-heptane 4 g, PEG-4000 4 g,cyclohexene 1 g, n-decane(internal standard) 0.2 g. TMPGPA 0.08 g.
① RhCl3·3H2O 4.0 mg, RuCl3·3H2O 4.0 mg, Pd(NO3)2·2H2O 4.0 mg,CoCl2·6H2O 4.0 mg
② RhCl3·3H2O 2.0 mg, RuCl3·3H2O 2.0 mg, RhCl3·3H2O 2.0 mg,CoCl2·6H2O 2.0 mg, RhCl3·3H2O 2.0 mg, Pd(NO3)2·2H2O 2.0 mg

图7 不同铑钌配比对环己烯氢甲酰化反应的影响Fig.7 Effects of rhodium ratios on hydroformylation of cyclohexene Reaction condition: θ = 120 ℃, p = 5 MPa, t = 4 h, toluene 11 g,n-heptane 4 g, PEG-4000 4 g, cyclohexene 1 g, n-decane(internal standard) 0.2 g, TMPGPA 0.08 g, m(C)=4 mg

图8 合成气压力对环己烯氢甲酰化反应的影响
Fig.8 Effects of syngas pressure on hydroformylation of cyclohexene Reaction condition: θ = 1120 ℃, t = 4 h, toluene 11 g,n-heptane 4 g, PEG-4000 4 g, cyclohexene 1 g,n-decane(internal standard) 0.2 g, TMPGPA 0.08 g

3.1.5 反应时间的影响

随着时间的增加，环己烯氢甲酰化反应的转化率和产率也不断升高，如图9 所示。当反应时间在4 h 之后，继续增加反应时间已不能提高环己烯的转化率和醛收率。当t=4 h 时，转化率和收率都达到98% 以上。

图9 反应时间对环己烯氢甲酰化反应的影响
Fig. 9 Effects of reaction time on hydroformylation of cyclohexene Reaction condition:

θ = 120 ℃, p = 5 MPa, toluene 11 g, n-heptane 4 g, PEG-4000 4 g,cyclohexene 1 g, n-decane(internal standard) 0.2 g,TMPGPA 0.08 g

图10 反应温度对环己烯氢甲酰化反应的影响
Fig.10 Effects of reaction temperature on hydroformylation of cyclohexene Reaction condition:

t = 4 h, p = 5 MPa, toluene 11 g, n-heptane 4 g, PEG-4000 4 g,cyclohexene is 1 g, n-decane(internal standard) 0.2 g,TMPGPA 0.08 g

3.1.6 反应温度的影响

温度的升高可以促进反应进行，温度越高，环己烯氢甲酰化反应的转化率和收率也越高，如图10 所示。在θ =120 ℃的条件下，环己烯的转化率和醛收率可以同时达到98% 以上。

3.1.7 TMPGPA 的影响

TMPGPA 的加入，有助于金属基体的稳定，也能使得其在发挥自身活性的前提下，降低在产物相中的分散，便于后续的分离，故在不影响产物最终收率的前提下，应适量增加 TMPGPA 加入量，如图 11所示，加入量量超过0.12 g 时，环己烯转化率和产物醛的收率明显开始下降。

3.2 响应曲面优化设计

结合单因素实验结果，根据Box-Behnken 中心组合试验设计原理[17]，采用3 因素3 水平的三元二次响应面分析方法，对环己烯氢甲酰化反应进行优化。实验因子和水平如表2，

3.2.1 响应面实验方案、结果及分析

以合成气压力p、TMPGPA 加入量m 和反应温度θ3 个影响较大的因素作响应面优化分析，考察各因素间的交互作用对环己烯转化率的影响。通过响应面优化分析得到拟合公式，进而得到最佳实验条件以及该条件下环己烯转化率的预测值。

图11 TMPGPA 加入量对环己烯氢甲酰化反应的影响
Fig.11 Effects of TMPGPA addition on hydroformylation of cyclohexene Reaction condition:

θ = 120 ℃, t = 4 h, p = 5 MPa, toluene 11 g,n-heptane 4 g, PEG-4000 4 g, cyclohexene 1 g,n-decane(internal standard) 0.2 g

表2 响应面分析因子及水平表
Table 2 Factors and levels of response surface analysis

表3 响应面实验设计与结果
Table 3 Design and results of response surface analysis

利用Design Expert8.0.6 程序软件对表3 中的试验结果进行回归分析，对各因素回归拟合后，得到的回归方程为：

对回归方程进行方差分析如表4 所示，可知，回归项中p<0.000 1，说明所选择模型拟合高度显著。失拟项 p=0.208 0>0.05，即失拟项差异不显著，表明回归模型能够较显著拟合TMPGPA 加入量 A-m、合成气压力B-p、反应温度C-θ 对转化率的影响。回归模型的决定系数R2Adj=0.987 5，说明该模型能够解释98.75% 的响应值变化，只有1.25% 的变异不能用该模型解释，能够对环己烯转化率进行预测。从表5 可知，合成气压力(B)、反应温度(C)、合成气压力的二次项(B2)、反应温度的二次项(B2)对环己烯转化率具有高度影响；TMPGPA 加入量(A)、TMPGPA 加入量的二次项(A2)对环己烯转化率具有显著影响；合成气压力与反应温度的交互项(AB)虽对环己烯转化率有影响，却不显著。

表4 回归模型方差分析
Table 4 Analysis of variance of regression model

3.2.2 响应面和等高线分析

利用Design Expert8.0.6 软件对表3 进行回归拟合分析，所得响应面及等高线见图12～14。该图组可直观地反映各因素及其交互作用对环己烯转化率的影响结果。

图12 TMPGPA 加入量与合成气压力交互作用对环己烯转化率的影响
Fig.12 Effects of interaction between phosphine ligand addition and syngas pressure on cyclohexene conversion

图13 TMPGPA 加入量与反应温度交互作用对环己烯转化率的影响
Fig.13 Effects of interaction between phosphine ligand addition and reaction temperature on cyclohexene conversion

图14 合成气压力与反应温度交互作用对环己烯转化率的影响
Fig.14 Effects of interaction between syngas pressure and reaction temperature on cyclohexene conversion

图12 显示了氢甲酰化温度位于中心水平时，TMPGPA 加入量与合成气压力交互作用对环己烯转化率的影响，从图中可以看出，合成气压力影响较TMPGPA 加入量影响强，对应响应曲面中坡度更陡、等高线分布更加密集，且在压力为5～6 MPa、TMPGPA 加入量为0.08～0.10 g 存在极大值。图13 显示了合成气压力位于中心水平时，TMPGPA 加入量与反应温度交互作用对环己烯转化率的影响，对比可知，反应温度较TMPGPA 加入量对环己烯转化率影响更强，对应响应曲面中坡度更陡、等高线分布更加密集，且在温度为120～130 ℃、TMPGPA 加入量为0.08～0.10 g 存在极大值。图14 为TMPGPA 加入量位于中心水平时，合成气压力与反应温度交互作用对环己烯转化率的影响，从图中可以看出，合成气压力作用略强于反应温度，表现为其对应的响应曲面坡度更陡、等高线更为密集，且在压力为5～6 MPa、120～130 ℃有极大值。

3.2.3 最优工艺条件的预测与验证

利用Design Expert8.0.6 对实验进行数据优化，得到最佳工艺参数为：TMPGPA 加入量m= 0.09 g、合成气压力p=5.29 MPa、温度θ =122.11 ℃，此条件下转化率预测值为99.7%。根据实验的可操作性，改为TMPGPA 加入量m =0.09 g、合成气压力p =5.3 MPa、反应温度θ =122 ℃，进行了3 次实验验证，得到转化率为99.3%，与预测模型结果相一致。

4 结 论

(1) 以五价膦作配体，单金属钯和钌对温控PEG 两相中环己烯氢甲酰化反应基本没有催化作用，而钴作用甚微，单金属铑对环己烯氢甲酰化反应的催化效果优良。

(2) 在温控PEG 两相体系中，在θ = 120 ℃，t = 4 h，p = 5 MPa (n(CO):n(H2)=1:1)的反应条件下，少量水合氯化钌的加入，对整个反应具有促进作用。

(3) 单因素实验基础上，以响应曲面对 3 个因素作用及交互作用进行了分析并优化。所选区间内压力＞温度＞配体加入量，且在TMPGPA 加入量m = 0.09 g、合成气压力p = 5.3 MPa、反应温度θ = 122 ℃，反应效果最优。该实验条件下，经3 次实验验证，得到转化率为99.3%，与预测模型结果相一致。